见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中

6月25日,药学前沿精品讲坛第34讲在上海药物所承嘏厅举行,吴蓓丽研究员作了题为“见微而知著——由结构到功能”的精彩报告。讲座由中科院受体结构与功能重点实验室副主任朱维良研究员主持,药物所百余位科研人员及研究生参加了本次讲座。

3月30日,中国科学院上海药物研究所在嘌呤能受体P2Y1R结构生物学领域取得突破性进展,首次测定了该受体蛋白的高分辨率三维结构,揭示了P2Y1R抑制剂分子的作用机理,为研究治疗血栓性疾病的新型药物提供了重要的依据,未来将开启G蛋白偶联受体药物研发的新方向。研究成果于北京时间3月30日晚11点在国际学术期刊Nature以长文的形式在线发表,研究论文的通讯作者为上海药物所研究员吴蓓丽和赵强,第一作者为博士研究生张丹丹。

见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中获突破性进展。见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中获突破性进展。见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中获突破性进展。人体由数十万亿细胞组成,不同细胞除了要独立参与各自的生命活动外,还是细胞“社会”群体里的一员。众多细胞通过通讯构成被严密调控的有机体。外界信号作用于细胞,引起细胞内代谢途径和基因表达等过程的变化,最终表现为细胞特定的生理改变,该过程被称为细胞的信号转导。

G蛋白偶联受体信号转导途径及其调控生理功能的多样性决定了它与人体疾病的密切联系,一直是各大药物研发机构最关注的药物作用靶点,其结构与功能研究及配体发现是国际上蛋白质科学研究和创新药物研发的重要领域。但由于GPCR在蛋白质结晶过程中表达量低、稳定性差,造成其结构解析工作极具挑战。吴蓓丽课题组利用X射线晶体衍射法,成功解析了多个GPCR的高分辨率三维结构。讲座中吴蓓丽研究员重点展示了趋化因子受体CXCR4 、CCR5以及嘌呤能受体P2Y12R、P2Y1R等的结构解析工作,并就其分别在艾滋病和心血管类疾病中扮演的角色以及配体与受体间的相互作用进行了详尽阐述。

见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中获突破性进展。见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中获突破性进展。见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中获突破性进展。血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。目前,我国血栓性疾病患者超过1千万,发病率远高于其它疾病,且有逐年递增的趋势。在血栓性疾病的发病过程中,位于人体内血小板表面的两种重要的GPCR嘌呤能受体P2Y1R和P2Y12R是刺激血小板凝集、导致血栓形成的关键因子,抑制这两种受体蛋白的活性能够有效地缓解血栓的生成,因此P2Y1R和P2Y12R是极其重要的抗血栓药物靶标,其抑制剂的研发是当今医药学研究的热点之一。

许多分子可以传导细胞信号,包括蛋白质、多肽、脂质、核苷酸等,甚至包括光和气味等也是重要的信号转导分子,这些信号分子统称为配体。配体必须与其特异的受体结合才能行使正常功能,而G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor, GPCR)正是人体内最大的细胞膜表面受体家族。

报告鞭辟入里,引人入胜,极致地诠释了微观科学领域中的“见微而知著”,原子水平的结构信息为揭示受体的信号传导机制提供了重要线索,并为靶向受体的药物研发奠定了坚实基础。

目前,上市的抗血栓药物主要以P2Y12R为靶标,年销售额可达数十亿美元,但是这些靶向P2Y12R的药物均存在一定的副作用,例如出血时间较长、可导致病人呼吸困难等。靶向P2Y1R的药物研发目前仍处于研发阶段,尚无药物成功上市,然而大量研究表明,P2Y1R抑制剂较P2Y12R药物可显著缩短出血时间,因此,P2Y1R是目前极具潜力的新型药物靶点。一直以来,由于P2Y1R结构信息的缺失,限制了人们对于这种受体与抑制剂分子作用机制的理解,因而制约了P2Y1R药物的研发。

强光使人闭眼、花香使人愉悦、黑暗使人心跳加速……在人体的深处,细胞的表面,正是这些GPCR发挥着“传感器”的作用。正因为这些“聪明的GPCR”的存在,人们才能感知如此“缤纷多彩”的世界。

图片 1

2014年,上海药物所的科研团队成功解析了P2Y12R受体的三维结构,首次揭示了嘌呤能受体与药物分子的结合方式。2015年,该研究团队进一步解析了P2Y1R分别与核苷酸类抑制剂MRS2500和非核苷酸类抑制剂BPTU结合的复合物三维结构。P2Y1R结构有助于深入理解这种受体蛋白与不同药物先导分子的相互作用机制,可以帮助人们设计出副作用较小、更为安全的新型抗血栓药物,该研究的负责人上海药物所研究员吴蓓丽说。

GPCR家族成员具有非常保守的空间结构。GPCR经过七次跨越细胞膜而镶嵌在细胞膜上,其起始端位于细胞膜外侧,而末端位于细胞内侧。配体与跨膜螺旋组成的特定结构——结合口袋结合,通过跨膜构象的变化,将信息传递到细胞内。配体的性质决定GPCR的状态,起激活作用的配体使受体活化,受体进一步与G蛋白异源三聚体偶联,将配体信号转导进细胞内;而起抑制作用的配体使原本活化的受体功能受到抑制。

通过分析P2Y1R结构,研究人员获得了许多重要的发现,其中最令人兴奋的是P2Y1R同时具有完全不同的两个药物分子作用位点,并且两种抑制剂与受体的作用机制显著区别于人们过去对于GPCR的传统认知。虽然,P2Y1R的核苷酸类抑制剂MRS2500的结合位点位于受体蛋白的跨膜螺旋内部,但是,这一位点与P2Y12R受体中核苷酸类药物的结合位点在形状和位置上均存在巨大差异。尽管在人体内,P2Y1R和P2Y12R的天然配体是同一种核苷酸分子二磷酸腺苷,但是这两种受体蛋白与核苷酸分子的结合模式完全不同。吴蓓丽说:两种GPCR受体识别同一类配体的方式具有如此大的差异,这着实令人吃惊。这些发现充分体现了GPCR对细胞信号识别机制的多样性,对于我们针对每一种受体蛋白设计高特异性的药物分子具有极高的指导意义。

除了在信号转导过程中发挥核心作用,GPCR也是药物开发领域的“明星”。癌症、心脏病、糖尿病、阿尔茨海默症等这些危害人类健康的重大疾病都与GPCR密不可分。当前约50%的上市药物作用于GPCR,但是在800多个GPCR成员里仅有约30个是已知药物的靶点,其余96%的GPCR作为药物靶点的潜力仍有待进一步开发。

更加令人吃惊的是,不同于其它所有已知的GPCR结构,P2Y1R的非核苷酸抑制剂BPTU作用于受体蛋白的外表面,深埋于细胞膜的脂分子中。这是首次发现与GPCR受体外表面结合的高选择性配体,极大地拓展了未来开展GPCR药物研发的方向。在传统的GPCR配体结合位点以外区域寻找全新的药物分子识别位点有可能极大提高药物的特异性并降低其副作用,过去人们对此从未关注过,P2Y1R三维结构开启了GPCR功能研究和药物研发的新方向,该项研究的另外一位负责人上海药物所研究员赵强说。

高分辨率结构揭开了GPCR功能的神秘面纱

本文由www4288com新萄京赌场发布于www.964.net,转载请注明出处:见微而知著,上海药物所等在结构药理学研究中